Edusepsis. Traslación del Conocimiento en Sepsis

Thu, 07/11/2013 - 13:23
0
Categoría artículos: 
Autor/es: 

Ricard Ferrer.  Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Mutua de Terrassa.

Antonio Artigas. Área de Críticos. Hospital de Sabadell. CIBER Enfermedades Respiratorias

Introducción

La sepsis es una de las causas más frecuentes de ingreso hospitalario y una de las primeras causas de mortalidad(1). En España, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos por 100.000 residentes adultos y año con una mortalidad hospitalaria del 20,7%, y la incidencia de shock séptico es de 31 casos por 100.000 residentes adultos y año con  una  mortalidad  hospitalaria  del  45,7%(2);  estas  cifras  son  similares  a  las reportadas en otros países europeos (3). En Estados Unidos, tanto la incidencia de sepsis grave (300 casos por 100.000 residentes adultos y año) como la mortalidad (28,6% = 215.000 muertes anuales) son superiores(1). La sepsis ocasiona un gran gasto económico representando el 40% del gasto total de la UCI; en el año 2000, el coste total de tratar la sepsia en Europa se estimó en 760.000 millones de dólares. Sorprendentemente, una encuesta reciente hecha en la población general de Europa y Estados Unidos mostró que el 88% de los entrevistados nunca habían oíso el término “sepsis” y que el 58% de los que reconocieron el término no sabían que la sepsis es una de les principales causas de muerte(4).

En  los  últimos  años  han  habidos  importantes  avances  en  el  conocimiento  de  la epidemiologia, patofisiología y el tratamiento de la sepsis(5). Diversos estudios publicados en la última década muestran que diferentes tratamientos o intervenciones pueden disminuir la mortalidad de la sepsis grave. Estos datos, combinados con datos previos de otros tratamientos que son beneficiosos en todos los pacientes críticos como la profilaxis de la trombosis venosa profunda o la profilaxis de la úlcera de estrés, demuestran que es posible reducir de forma significativa la mortalidad de los pacientes que  sufren  sepsis  grave  o   shock  séptico.  Se  han  demostrado  mejoras  en   la supervivencia de estos pacientes mediante la administración precoz de antibióticos adecuados(6;7), la resucitación hemodinámica precoz guiada por objetivos(8), la administración de dosis sustitutivas de corticoides(9), la proteína C activada recombinante(10), el control estricto de la glicemia(11) y la ventilación mecánica protectora(12).

Estos  avances  terapéuticos  llevaron  al  desarrollo  de  las  guías  terapéuticas  de  la Surviving Sepsis Campaign (SSC)(13) como parte de un plan para reducir la mortalidad de la sepsis grave un 25% en el año 2009. Para conseguir este objetivo la SSC y el Institute  for  Healthcare  Improvement  desarrollaron  dos  búndels  o  paquetes  de medidas de tratamiento. Un búndel o paquete de medidas de tratamiento es un grupo de intervenciones que consiguen mejores resultados cuando se aplican conjuntamente que cuando se aplican por separado. Los elementos individuales del búndel son seleccionados según la medicina basada en la evidencia y se considera que tienen suficiente evidencia como para ser considerados práctica clínica habitual. Los búndels para la sepsis grave son dos:

 

Paquete de Medidas de resucitación: A CUMPLIR en las primeras 6h.

 

1.   Determinación de lactatos.

2.   Hemocultivos previos a la administración de antibióticos.

3.   Administración de antibióticos de amplio especto en menos de 3 horas en  pacientes  de  urgencias  y  en  menos  de  1  hora  en  pacientes ingresados.

 

4.   En presencia de hipotensión:

1.   Iniciar aporte de volumen (20 ml/kg de cristaloide o equivalente en coloide).

2.   Drogas vasoactivas para mantener una TAM ≥ 65 mmHg.

 

5.   En presencia de hipotensión refractaria a volumen o lactacidemia > 36 mg/dl (shock séptico):

1.   Conseguir una Presión Venosa Central ≥ 8 mmHg.

2.   Conseguir SvO2 ≥ 70% (SvcO2 ≥ 65%).

 

Paquetes de Medidas de tratamiento: A CUMPLIR en las primeras 24h.

 

1.   En presencia de shock séptico: Corticoides a dosis de 200-300 mg/d, según protocolo centro.

2. Considerar la administración de Drotrecogina alfa activada según protocolo de cada centro.

3.   Control glicémico < 150 mg/dl.

4.   Pplateau < 30 cm H2O en pacientes ventilados.

 

Traslación del Conocimiento Científico. Surviving Sepsis Campaign

A pesar de la evidencia científica y la publicación de las recomendaciones terapéuticas, la incorporación de estas recomendaciones a la práctica clínica se produce de forma muy lenta y el nivel de aplicación de las recomendaciones es bajo.

Las causas de este retraso en la traslación del conocimiento científico a la práctica clínica son múltiples. Como ya se ha comentado, la población general no tiene conciencia de la gravedad de esta patología(4). Adicionalmente, los médicos tienen la percepción, no contrastada, que cumplen correctamente las recomendaciones de las guías  terapéuticas  de  la  sepsis(14),  lo  que  hace  que  no  se  pongan  en  marcha programas destinados a mejorar el cumplimiento de estas recomendaciones. Por otro lado, se han identificado algunas barreras que dificultan el cumplimiento de las recomendaciones como la falta de personal de enfermería, dificultades para la monitorización de la PVC en los servicios de urgencias, la complejidad de identificar los pacientes con sepsis o problemas en la trasferencia del paciente de urgencias a la UCI(15). Esta información ha sido confirmada en una auditoría realizada recientemente en el Reino Unido donde se evidencia que los recursos de las unidades médicas de urgencias son insuficientes para aplicar el búndel de resucitación en las primeras 6 horas(16).

El tratamiento protocolizado ha comportado mejoras en la supervivencia de otras patologías como el politraumatismo, el síndrome coronario agudo o el ictus; probablemente el tratamiento protocolizado de la sepsis utilizando los búndels es una buena herramienta para mejorar el proceso de traslación del conocimiento científico y conseguir mejoras en la mortalidad.

A nivel internacional, la SSC, con el soporte de las sociedades científicas que se ocupan del paciente crítico como la European Society of Intensive Care Medicine o la Society of Critical Care Medicine y otras ha llevado a cabo un proyecto de mejora del cumplimiento de las recomendaciones terapéuticas de la sepsis grave utilizando los búndels(17).

Este proyecto internacional en España tuvo un formato y diseño específico (Estudio Edusepsis) y contó con el apoyo de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y  Unidades  Coronarias  (SEMICYUC).  Los  principales  hallazgos  de  este  trabajo  se detallan a continuación.

Estudio Edusepsis

En el estudio Edusepsis(18) participaron 77 UCIs españolas. Se trata de un estudio antes y después de un programa educativo. En el período inicial (preintervención) se incluyeron todos los pacientes consecutivos con sepsis grave que ingresaron en las UCIs participantes antes del programa educativo. La intervención se realizó durante un período de dos meses, seguido de otro período de recogida de datos de dos meses postintervención. Adicionalmente, para el seguimiento a largo plazo se hizo un tercer período de recogida de datos un año más tarde.

La intervención educativa fue múltiple:

-     se identificó un líder local en cada centro

-     se solicitó el soporte institucional de cada centro mediante una entrevista con el director médico.

-     Se  realizaron  sesiones  formativas  dirigidas  a  médicos  y  enfermeras de  los ámbitos de urgencias, UCI y plantas de hospitalización que atendieran a pacientes con sepsis grave. La coordinación general del estudio proporcionó material educativo basado en las recomendaciones de la SSC.

-     Se repartió material educativo en formato de bolsillo y póster con información sobre  la  identificación precoz de  los  pacientes con  sepsis grave y sobre  el tratamiento recomendado.

-     Se    proporcionó    información    (“feed-back”)    del    cumplimiento    de    las recomendaciones terapéuticas durante el período preintervención Los resultados más relevantes del estudio son:

 

1. Auditoríadelcumplimientopreintervenciónfrentealcumplimientosubjetivo reportado por los directores de cada UCI  (Datos  no  publicados):  El cumplimiento de las recomendaciones individuales incluidas en los búndels fue inferior al cumplimiento subjetivo (Figuras 1 y 2).

2.   Eficaciadelaintervención: Se produjo una mejoría en el cumplimiento de las recomendaciones terapéuticas incluidas en los dos búndels de la sepsis (Figuras

3 y 4).

3.    Mortalidad:  Se  produjo  una  reducción  significativa  de  la  mortalidad  en  el período postintervención respecto al período preintervención (Figura 5). El número de pacientes necesarios para salvar una vida utilizando los búndels fue de 23. El análisis multivariante mostró que la población postintervención se asociaba de forma significativa a una menor mortalidad.

4.   Eficacia de la intervención según el cumplimiento preintervención de las recomendaciones: Aquellas UCI que cumplían menos recomendaciones durante el período preintervención, tenían una mayor mortalidad, pero son los que tuvieron una mayor reducción de la mortalidad, igualándose a la de las UCIs que partían de una mejor situación inicial.

5.    Seguimiento a largo plazo:  A  largo  plazo,  el  cumplimiento  del  búndel  de resucitación vuelve al nivel basal y el búndel de tratamiento y la mortalidad se mantienen estables respecto al período postintervención .

6.   Efectividad de los tratamientos de la sepsis:   Mediante   el   “score   de propensidad”(19) se identificaron dos tratamientos que se asociaban con una menor mortalidad (Figura 6): La administración de antibióticos de amplio espectro en la primera hora de tratamiento de la sepsis y la administración de proteína  C  activada  recombinante  en  los  pacientes  con  disfunción multiorgánica.

Los datos de este trabajo demuestran que la implementación de un programa de mejora de la calidad asistencial basado en estrategias educativas y los búndels puede reducir la mortalidad de la sepsis grave. Este efecto positivo puede no mantenerse en el tiempo y probablemente requeriría de un esfuerzo sostenido para conseguir un nivel de  cumplimiento  de  las  recomendaciones  estable.  El  efecto  de  este  programa educativo ha sido inversamente proporcional al nivel basal de las UCIs por lo que sería necesario identificar la UCIs donde la intervención tendría un mayor rendimiento. La sensación subjetiva de los profesionales de las UCIs sobreestima la situación real y solamente la medida real del cumplimiento de las recomendaciones nos puede proporcionar datos reales de la situación de cada UCI.

 

Otros estudios de traslación del conocimiento en sepsis

 

El estudio Edusepsis fue el primer estudio multicéntrico y a escala nacional en analizar este  hecho.  Posteriormente  los  datos  del  estudio  Edusepsis  fueron  agregados  al registro multinacional de la SSC. El estudio multinacional de la SSC ha sido publicado recientemente y analiza el cumplimiento del búndel de resucitación y de tratamiento en un registro de más de 15.000 pacientes con sepsis grave o shock séptico tratados en

165 hospitales de diferentes continentes(20). Adicionalmente, se estudió la relación entre el cumplimiento de los búndels y la mortalidad hospitalaria. Los resultados de este estudio muestran que a lo largo de los 2 años de duración de la inclusión de datos se produce un incremento progresivo del cumplimiento de los 2 búndels de la sepsis. El cumplimiento del búndel de resucitación se incrementó de forma linear del 10,9% hasta el 31,3%. El cumplimiento del búndel de tratamiento fue mayor al inicio del estudio  (18,4%)  y  mejoró  significativamente  al  final  de  los  dos  años  del  estudio (25,5%). De forma paralela a la mejora en el cumplimiento de les recomendaciones terapéuticas se  observa una  disminución  en  la  mortalidad hospitalaria    (37,0% vs

30,8%; p= 0,001). Después de ajustar por las características basales, se encontró una asociación entre el cumplimiento de determinadas recomendaciones terapéuticas y la mortalidad: administración precoz de antibióticos de amplio espectro, obtención de hemocultivos antes de empezar el tratamiento antibiótico y el control de la glucemia. En el subgrupo de pacientes en shock séptico, la administración de proteína C activada se asoció a una menor mortalidad y en el subgrupo de pacientes que requirieron ventilación mecánica la ventilación protectora también se asoció a una menor mortalidad.

Otros estudios  han  analizado  el  efecto  del  tratamiento de  la  sepsis mediante los búndels(21-24). Estos estudios son mayoritariamente unicéntricos y con un número reducido   de   pacientes   (Tabla   1).   Todos   estos   estudios   muestran   una   mejor supervivencia en los pacientes tratados mediante los búndels de la sepsis (Tabla 2). Recientmente los datos de estos estudios han sido metanalizados por el grupo del National Institute of Health en Estados Unidos(25). Los resultados de este metanálisis muestran  una  reducción  de  la  mortalidad  asociada  al  tratamiento  de  la  sepsis mediante los búndels. Se observa una reducción del retraso de tratamiento y una mayor adecuación del tratamiento antibiótico, de forma consistente en los diferentes estudios; para el resto de tratamientos la mejora en el su cumplimiento se ve de forma más heterogenia. Probablemente este uso más precoz y adecuado del tratamiento antibiótico es la causa de la reducción de la mortalidad.

La  evaluación  de  la  efectividad  de  los  tratamientos  del  estudio  Edusepsis  es consistente con otras investigaciones. Las investigaciones de Kumar demuestran que la administración de antibióticos dentro de la primera hora desde la hipotensión mejora la supervivencia de los pacientes con shock séptico(7). La administración de proteína C activada en los pacientes con sepsis y disfunción multiorgánica está refrendada por ensayos clínicos(10) y por estudios observacionales(26-29), a pesar que en otros escenarios no ha demostrado ser efectiva como en la sepsis de bajo riesgo(30), en la población   pediátrica(31)   o   en   el   síndrome   de   distrés   respiratorio   agudo(32). Finalmente un estudio negativo en shock séptico(33) a condicionado la retirada de este tratamiento.

Cuando se analiza de forma conjunta los datos multinacionales de la SSC, con un número importante de pacientes, les datos agregados de los estudios unicéntricos, y los datos del estudio Edusepsis vemos una gran consistencia. Por otro lado, algunos autores(34)  cuestionan la relación de causalidad entre la mejora del cumplimiento de las recomendaciones y la reducción de la mortalidad. Su argumento sería que la reducción de la mortalidad en la sepsis se produce de forma secular, independientemente de los esfuerzos de la SSC, como se ve en los datos de algunos países que no implementaron la SSC(35).   Esta afirmación es menos probable en el caso del estudio Edusepsis dado que la reducción de la mortalidad se produjo en un período de tiempo muy corto y por tanto la relación de causalidad parece más clara.

 

 

Implicaciones de estos resultados en la práctica clínica

 

A pesar de las limitaciones mencionadas, las evidencias presentadas muestran que el tratamiento de la sepsis mediante los búndels comporta una mejora en la calidad asistencial que reciben los pacientes y una reducción en la mortalidad. Sin embargo, el nivel de aplicación de los búndels continua siendo bajo y, como hemos demostrado en el estudio Edusepsis, el efecto de las medidas educativas para mejorar este cumplimiento no perdura en el tiempo.

Un vez identificadas las barreras para la implementación de los búndels de la sepsis(4;15;16), habría que hacer una serie de intervenciones para mejorar su nivel de implementación:

•    Medidas de concienciación social. Un mejor conocimiento de la enfermedad por parte de la población general tendría que permitir atender estos pacientes en fases más precoces de la enfermedad.

•    Programas de mejora continua basados en los clásicos ciclos “Plan-Do-Study- Act” propuestos por Walter A Shewhart(36). Estos ciclos se tendrían que focalizar en las medidas que hemos podido identificar que tienen más impacto sobre la mortalidad, como el tratamiento antibiótico precoz o la proteína C activada. Estos programas tendrían que incorporar intervenciones múltiples de tipo educativas y estructurales que faciliten el cumplimiento de los búndels. Es necesario que estas intervenciones educativas sean interactivas y que se acompañen de recordatorios y de técnicas de auditar - feedbac (37).

•    Implementación del Código Sepsis. La priorización en los servicios de Urgencias de estos pacientes con una mortalidad muy elevada ha de permitir atender de manera más rápida y eficiente los pacientes con sepsis. Como parte de este Código Sepsis, los pacientes con disfunción hemodinámica y/o respiratoria deberían ser atendidos por equipos de respuesta rápida y ser transferido a las UCIs para recibir atención especializada.

•    Adecuar   las   plantillas  de   los   Servicios  de   Urgencias  a   las   necesidades asistenciales adicionales que requieren los pacientes con sepsis grave.

•    Herramientas de soporte informático. Los búndels pueden incorporarse a la monitorización de cabecera del paciente crítico, a los sistemas de información clínica o bien a los sistemas de prescripción electrónica. Estas herramientas de soporte computarizado ya han demostrado utilidad en otros ámbitos de la medicina intensiva(38).

 

Conclusiones

 

Las mejoras en la supervivencia de los pacientes con sepsis grave o shock séptico en el futuro vendrán, tanto de la introducción de nuevos tratamientos, como de la mejor aplicación  de  los  tratamientos que disponemos  en  la  actualidad. Este  proceso  de

 

 

 

 

traslación del conocimiento científico requiere de la participación de todos los estamentos del sistema sanitario, coordinados para mejorar el pronóstico de unos pacientes que son muchos y muy graves.

 

 

 

 

BIBLIOGRAFIA

(1)   Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001 Jul;29(7):1303-10.

(2)   Esteban A, Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Penuelas O, Lorente JA, Gordo F, et al. Sepsis incidence and outcome: contrasting the intensive care unit with the hospital ward. Crit Care Med 2007 May;35(5):1284-9.

(3)   Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, Martin C, Goodman S, Artigas A, et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002 Feb;28(2):108-21.

(4)   Rubulotta FM, Ramsay G, Parker MM, Dellinger RP, Levy MM, Poeze M. An international survey: Public awareness and perception of sepsis. Crit Care Med 2009 Jan;37(1):167-70.

(5)   Wheeler AP. Recent developments in the diagnosis and management of severe sepsis. Chest 2007 Dec;132(6):1967-76.

(6)   Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez- Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003 Dec;31(12):2742-51.

(7)   Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006 Jun;34(6):1589-96.

(8)   Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal- directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001 Nov 8;345(19):1368-77.

(9)   Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002 Aug 21;288(7):862-71.

(10)   Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001 Mar 8;344(10):699-709.

(11)   van den Berghe G., Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001 Nov 8;345(19):1359-67.

(12)   Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000 May 4;342(18):1301-8.

(13)   Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004 Apr;30(4):536-55.

(14)   Brunkhorst FM, Engel C, Ragaller M, Welte T, Rossaint R, Gerlach H, et al. Practice and perception--a nationwide survey of therapy habits in sepsis. Crit Care Med 2008 Oct;36(10):2719-25.

(15)   Carlbom DJ, Rubenfeld GD. Barriers to implementing protocol-based sepsis resuscitation in the emergency department--results of a national survey. Crit Care Med 2007 Nov;35(11):2525-32.

(16)   McNeill G, Dixon M, Jenkins P. Can acute medicine units in the UK comply with the Surviving Sepsis Campaign's six-hour care bundle? Clin Med 2008 Apr;8(2):163-5.

(17)   Levy MM, Pronovost PJ, Dellinger RP, Townsend S, Resar RK, Clemmer TP, et al. Sepsis change bundles: converting guidelines into meaningful change in behavior and clinical outcome. Crit Care Med 2004 Nov;32(11 Suppl):S595- S597.

(18)   Ferrer R, Artigas A, Levy MM, Blanco J, Gonzalez-Diaz G, Garnacho-Montero J, et al. Improvement in process of care and outcome after a multicenter severe sepsis educational program in Spain. JAMA 2008 May 21;299(19):2294-303.

(19)   Ferrer R, Artigas A, Suarez D, Palencia E, Levy MM, Arenzana A, et al.

Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009 Nov 1;180(9):861-6.

(20)   Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, Linde-Zwirble WT, Marshall JC, Bion J, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010 Feb;36(2):222-31.

(21)   Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6- hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Crit Care 2005;9(6):R764-R770.

(22)   Micek ST, Roubinian N, Heuring T, Bode M, Williams J, Harrison C, et al. Before- after study of a standardized hospital order set for the management of septic shock. Crit Care Med 2006 Nov;34(11):2707-13.

(23)   Kortgen A, Niederprum P, Bauer M. Implementation of an evidence-based"standard operating procedure" and outcome in septic shock. Crit Care Med2006 Apr;34(4):943-9.

(24)   Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, Lahey D, Ngo L, Buras J, et al.Implementation and outcomes of the Multiple Urgent Sepsis Therapies (MUST)protocol. Crit Care Med 2006 Apr;34(4):1025-32.

(25)   Barochia AV, Cui X, Vitberg D, Suffredini AF, O'grady NP, Banks SM, et al.Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials. Crit Care Med 2010Feb;38(2):668-78.

(26)   Wheeler A, Steingrub J, Schmidt GA, Sanchez P, Jacobi J, Linde-Zwirble W, et al. A retrospective observational study of drotrecogin alfa (activated) in adults with severe sepsis: comparison with a controlled clinical trial. Crit Care Med 2008 Jan;36(1):14-23.

(27)   Kanji S, Perreault MM, Chant C, Williamson D, Burry L. Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study. Intensive Care Med 2007 Mar;33(3):517-23.

(28)   Vincent JL, Laterre PF, Decruyenaere J, Spapen H, Raemaekers J, Damas F, et al. A registry of patients treated with drotrecogin alfa (activated) in Belgian intensive care units--an observational study. Acta Clin Belg 2008 Jan;63(1):25-30.

(29)   Payen D, Sablotzki A, Barie PS, Ramsay G, Lowry S, Williams M, et al. International integrated database for the evaluation of severe sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surgical cohort. Surgery 2007 Apr;141(4):548-61.

(30)   Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1332-41.

(31)   Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phaseIII randomised controlled trial. Lancet 2007 Mar 10;369(9564):836-43.

(32)   Liu KD, Levitt J, Zhuo H, Kallet RH, Brady S, Steingrub J, et al. Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2008 Sep 15;178(6):618-23.

(33)   Finfer S, Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, et al. Design, conduct, analysis and reporting of a multi-national placebo-controlled trial of activated protein C for persistent septic shock. Intensive Care Med 2008 Nov;34(11):1935-47.

(34)   Finfer S. The Surviving Sepsis Campaign: robust evaluation and high-quality primary research is still needed. Intensive Care Med 2010 Feb;36(2):187-9.

(35)   The outcome of patients with sepsis and septic shock presenting to emergency departments in Australia and New Zealand. Crit Care Resusc 2007 Mar;9(1):8-18.

(36)   Best M, Neuhauser D. Walter A Shewhart, 1924, and the Hawthorne factory.Qual Saf Health Care 2006 Apr;15(2):142-3.

(37)   Grimshaw JM, Thomas RE, MacLennan G, Fraser C, Ramsay CR, Vale L, et al. Effectiveness and efficiency of guideline dissemination and implementation strategies. Health Technol Assess 2004 Feb;8(6):iii-72.

(38)   Garg AX, Adhikari NK, McDonald H, Rosas-Arellano MP, Devereaux PJ, Beyene J, et al. Effects of computerized clinical decision support systems on practitioner performance and patient outcomes: a systematic review. JAMA 2005 Mar 9;293(10):1223-38.

 

 

 

 

 

Vota: 
0
No votes yet